Thuốc Vytorin 10mg/40mg MSD điều trị tăng cholesterol máu (3 vỉ x 10 viên)

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Ezetimibe	10mg
Simvastatin	40mg

Chỉ định

Thuốc Vytorin 10/40 được chỉ định dùng trong các trường hợp:

Tăng cholesterol máu nguyên phát

Vytorin 10/40 được chỉ định như điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng để giảm hiện tượng tăng cholesterol toàn phần (C-toàn phần), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglyceride (TG), và cholesterol lipoprotein tỷ trọng không cao (non-HDL-C), và để tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp.

Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH)

Vytorin 10/40 được chỉ định để giảm sự tăng cao của cholesterol toàn phần và LDL-C trên bệnh nhân người lớn có HoFH. Sản phẩm này nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

Dược lực học

Cholesterol huyết tương được tạo thành từ hấp thu từ ruột và tổng hợp nội sinh. Vytorin 10/40 chứa ezetimibe và simvastatin, hai thành phần giảm lipid với cơ chế tác dụng bổ sung. Thuốc làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, ApoB, TG, và non-HDL-C, và làm tăng HDL-C thông qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Ezetimibe

Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có cơ chế tác dụng khác với những thuốc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các thuốc ức chế tiết axit mật [resin], các dẫn xuất axit fibric, và các stanol có nguồn gốc thực vật). Phân tử đích của ezetimibe là phân tử vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol từ ruột.

Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so với placebo.

Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức chế hấp thu cholesterol chọn lọc của ezetimibe. Ezetimibe ức chế hấp thu [14C]-cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp thu triglyceride, các axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D tan trong mỡ.

Simvastatin

Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan thành p-hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khử HMG-CoA (men 3 hydroxy- 3 methylglutaryl CoA reductase). Men này xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.

Simvastatin được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể do giảm nồng độ cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa, simvastatin làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỷ lệ LDL-C/HDL-C.

Dược động học

Hấp thu

Ezetimibe

Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học phenolic glucoronide (ezetimibe-glucoronide). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cmax) xuất hiện khoảng 1 đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide và 4 đến 12 giờ đối với ezetimibe. Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất này không tan trong dung môi để tiêm.

Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10 mg.

Simvastatin

Sự hiện diện của P-hydroxyacid trong vòng tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tìm thấy dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyển hóa chính của simvastatin trong huyết tương người là 3-hydroxyacid và bốn chất chuyển hóa có hoạt tính bổ sung.

Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.

Phân phối

Ezetimibe

Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide liên kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và 88 đến 92%.

Simvastatin

Cả simvastatin và β-hydroxyacid đều liên kết với protein huyết thanh người (95%). Dược động học khi dùng liều đơn và đa liều simvastatin không thấy tích lũy thuốc sau uống đa liều. Trong những nghiên cứu dược động học ở trên, nồng độ huyết thanh tối đa của các chất ức chế xuất hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.

Chuyển hóa

Ezetimibe

Ezetimibe được chuyển hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phản ứng giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai đoạn I) ở tất cả các loài nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide là thành phần chuyển hóa chính của thuốc xác định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide được đào thải khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của ezetimibe và ezetimibe-glucoronide khoảng 22 giờ.

Simvastatin

Simvastatin là một lactone không hoạt tính, nhanh chóng được thủy phân in vivo thành β-hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan; tỷ lệ thủy phân ở huyết tương người rất chậm.

Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ở gan. Sự chuyển hóa ở gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó các chất tương đương được bài tiết vào mật. Kết quả là sự hiện diện của thuốc hoạt tính trong tuần hoàn máu thấp.

Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa β-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

Ezetimibe

Ở người, sau khi uống 14C-ezetimibe (20 mg), ezetimibe toàn phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong phân và nước tiểu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.

Simvastatin

Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đánh dấu phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu và 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân thể hiện lượng thuốc được hấp thu và bài tiết thành các chất tương đương vào mật cũng như lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liều tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa β-hydroxyacid, chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức chế.

Cách dùng

Dùng đường uống.

Liều dùng

Chỉ dùng Vytorin 10/40 cho người lớn, không dùng cho trẻ em.

Liều dùng cho người lớn

Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng Vytorin 10/40 và nên tiếp tục ăn kiêng trong thời gian điều trị với thuốc. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điều trị và đáp ứng của bệnh nhân. Nên uống Vytorin 10/40 một lần duy nhất vào buổi tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.

Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều Vytorin mở rộng từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày, uống một lần duy nhất vào buổi tối. Có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần, tăng tối đa là 10/80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào buổi tối.

Vytorin liều 10/80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ.

Liều dùng ở bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình

Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là Vytorin 10/40 mg/ngày hoặc 10/80 mg/ngày vào buổi tối. Chỉ khuyến cáo dùng liều 10/80 mg khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân). Thuốc này nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

Ở những bệnh nhân dùng lomitapide đồng thời với Vytorin, liều dùng thuốc không được vượt quá 10/40 mg/ngày (xem Thận trọng, Bệnh lý Cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Bệnh nhân suy thận

Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút), nên theo dõi chặt chẽ nếu dùng liều cao hơn 10/10 mg/ngày (Xem Dược động học, [Nhóm bệnh nhân đặc biệt]).

Nghiên cứu Bảo vệ Thận và Tim (The study of Heart and Renal Protection – SHARP) là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược, chia nhóm ngẫu nhiên tiến hành trên 9.438 bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vào khởi điểm nghiên cứu. Trong năm thứ nhất, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 4:4:1, lần lượt sử dụng thuốc Vytorin 10/20, giả dược, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngày.

Nhánh sử dụng simvastatin theo dõi trong 1 năm là nhằm so sánh Vytorin với simvastatin đơn độc về độ an toàn và hiệu quả trên lipid. Vào thời điểm 1 năm sau, nhánh simvastatin được tái phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm sử dụng Vytorin 10/20 hoặc giả dược. Tổng cộng 4.650 bệnh nhân được chia vào nhóm sử dụng Vytorin 10/20 và 4.620 vào nhóm giả dược, thời gian theo dõi trung vị là 4,9 năm.

Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 ml/phút/1,73m2. Không có tiêu chuẩn lipid đầu vào. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điểm là 108 mg/dL. Sau 1 năm đánh giá, LDL-C giảm 26% so với giả dược ở nhóm sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị liệu, và 38% ở nhóm Vytorin 10/20. Vào thời điểm giữa giai đoạn nghiên cứu (2,5 năm), mức giảm LDL-C trung bình so với giả dược ở nhánh Vytorin là 32%. Tất cả các thông số lipid đo được bao gồm cả những bệnh nhân không còn sử dụng thuốc nghiên cứu.

Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch máu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quỵ, hoặc thủ thuật tái thông mạch máu bất kỳ) cho thấy Vytorin làm giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cố mạch máu quan trọng (749 ca biến cố trong nhóm giả dược so với 639 trong nhóm Vytorin) với nguy cơ tương đối giảm 16% (p = 0,001).

Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. (Xem Dược động học [Nhóm bệnh nhân đặc biệt]).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6). Không nên dùng Vytorin cho những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh 7 đến 9) hoăc suy gan nặng (điểm Child-Pugh >9) (Xem Thận trọng, và Dược động học [Nhóm bệnh nhân đặc biệt]).

Kết hợp với các thuốc khác

Nên dùng Vytorin trước ≥ 2 giờ hoặc sau ≥ 4 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ axit mật.

Sử dụng kết hợp Vytorin ở những bệnh nhân đang dùng verapamil hoặc diltiazem, liều Vytorin không được quá 10/10 mg/ngày (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Ở những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodipine đồng thời với Vytorin, liều Vytorin không được vượt quá 10/20 mg/ngày (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết hợp Vytorin với các fibrate. Do đó tránh dùng Vytorin kết hợp với các fibrate (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Vytorin

Không có khuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử dụng quá liều Vytorin. Khi dùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tính cấp của dạng thuốc uống ở 2 loại chuột, ezetimibe (1.000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1.000 mg/kg) đều được dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sàng được tìm thấy ở các động vật này. LD50 của dạng uống đối với 2 loại chuột này được ước tính là ezetimibe >= 1.000 mg/kg và simvastatin >= 1.000 mg/kg.

Ezetimibe

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ezetimibe liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15 đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày dùng đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt.

Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phần lớn đều không kèm theo tác dụng bất lợi. Các tác dụng bất lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng.

Simvastatin

Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; liều tối đa được dùng là 3,6 g. Tất cả bệnh nhân đều bình phục không để lại di chứng.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Vytorin 10/40 bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Đã đánh giá tính an toàn của Vytorin (hoặc kết hợp ezetimibe và simvastatin tương đương với Vytorin) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung Vytorin được dung nạp tốt.

Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (≥ 1/100, < 1/10) hoặc không phổ biến (≥ 1/1.000, < 1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Vytorin (n = 2.404) và với tỷ lệ cao hơn placebo (n = 1.340).

Xét nghiệm

• Phổ biến: Tăng ALT và/hoặc AST; tăng CK máu.

• Không phổ biến: Tăng bilirubin máu; tăng axit uric máu; tăng gamma-glutamyltransferase; tăng thời gian prothrombin/tỷ số bình thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân.

Rối loạn hệ thần kinh

• Không phổ biến: Chóng mặt; đau đầu.

Rối loạn đường tiêu hóa

• Không phổ biến: Đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn.

Rối loạn da và mô dưới da

• Không phổ biến: Phát ban; ngứa.

Rối loạn cơ xương khớp

• Không phổ biến: Đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi.

Rối loạn toàn thân và tại chỗ

• Không phổ biến: Suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên.

Rối loạn tâm thần

• Không phổ biến: Rối loạn giấc ngủ.

Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (≥ 1/100, < 1/10) hoặc không phổ biến (≥ 1/1.000, < 1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Vytorin (n = 9.595) và với tỷ lệ cao hơn khi dùng các statin đơn trị liệu (n = 8.883).

Xét nghiệm

• Phổ biến: Tăng ALT và/hoặc AST.

• Không phổ biến: Tăng bilirubin máu; tăng CK máu; tăng gamma-glutamyltransferase.

Rối loạn hệ thần kinh

• Không phổ biến: Đau đầu; dị cảm.

Rối loạn đường tiêu hóa

• Không phổ biến: Chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trào ngược dạ dày-thực quản; nôn.

Rối loạn da và mô dưới da

• Không phổ biến: Ngứa; phát ban; mày đay.

Rối loạn cơ xương khớp

• Phổ biến: Đau cơ.

• Không phổ biến: Đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đau cơ vân; đau tứ chi; bệnh cơ/tiêu cơ vân.

Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM được biểu hiện bởi sự yếu cơ và tăng creatine kinase huyết thanh, tình trạng này vẫn tiếp tục tồn tại sau khi ngừng dùng statin. Sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kể; tình trạng này sẽ được cải thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Rối loạn toàn thân và tại chỗ

• Không phổ biến: Suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên.

Rối loạn tâm thần

• Không phổ biến: Mất ngủ.

Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn

Trong một nghiên cứu về Bảo vệ Tim và Thận (SHARP) (xem Nghiên cứu lâm sàng, phòng ngừa biến cố mạch nguy hiểm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiến hành trên 9.000 bệnh nhân dùng Vytorin 10/20 mg mỗi ngày (n = 4.650) hoặc placebo (n = 4.620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm này, chỉ những tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc tác dụng bất lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại.

Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4% ở những bệnh nhân dùng Vytorin và 9,8% ở những bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng Vytorin và 0,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) xuất hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng Vytorin so với 0,6% bệnh nhân dùng placebo.

Trong thử nghiệm này, không thấy tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê tỷ lệ xác định trước các sự kiện bất lợi, bao gồm ung thư (9,4% đối với Vytorin, 9,5% đối với placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biến chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Vytorin 10/40 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên nhân.

Thai kỳ và cho con bú (xem Thai kỳ và Cho con bú).

Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và các thuốc có chứa cobicistat) (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporine, hoặc danazol (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân

Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu hiện bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiếm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng nồng độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ bao gồm người cao tuổi (>= 65 tuổi), nữ giới, thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát và suy thận.

Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã được điều trị với simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với simvastatin 80 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng ½ trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện ở năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ở mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.

Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng Vytorin 10/80 mg cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt đươc mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng Vytorin 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng Vytorin liều thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc (xem Liều lượng và Cách dùng, Chống chỉ định).

Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với Vytorin, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (>= 65 tuổi), và bệnh nhân nữ.

Trong những trường hợp này, nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên đáng kể (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng Vytorin hoặc bắt đầu tăng liều Vytorin, nên thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay nếu có bất kỳ hiện tượng đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

Nên ngừng dùng Vytorin ngay tức thì nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ. Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và tăng CK trở về bình thường.

Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị với Vytorin hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý cơ.

Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bằng simvastatin có tiền sử y khoa phức tạp, bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiểu đường kéo dài. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng Vytorin. Điều trị với Vytorin nên được ngừng tạm thời vài ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hành phẫu thuật hoặc thăm khám y khoa lớn.

Trong một nghiên cứu lâm sàng trên hơn 9.000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên được dùng Vytorin 10/20 mg/ngày (n = 4.650) hoặc placebo (n = 4.620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% đối với Vytorin và 0,1% đối với placebo (xem Tác dụng phụ).

Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n = 7.367), so với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n = 5.468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa Vytorin cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.

Các men gan

Trong những thử nghiêm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin và ezetimibe, đã thấy tăng transaminase liên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem Tác dụng không mong muốn).

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9.000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng Vytorin 10/20 mg/ngày (n = 4.650) hoặc dùng placebo (n = 4.620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase ( >= 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 0,7% đối với Vytorin và 0,6% đối với placebo (xem Tác dụng không mong muốn).

Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Vytorin và sau đó nếu có chỉ định lâm sàng. Những bệnh nhân tăng liều đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng liều, 3 tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6 tháng) trong năm điều trị đầu tiên.

Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nồng độ transaminase huyết thanh, và ở những bệnh nhân này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tiến triển, nhất là khi tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dài. Lưu ý rằng ALT có thể bắt nguồn từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với Vytorin, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với Vytorin.

Nên dùng Vytorin thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định dùng Vytorin khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.

Suy gan

Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, không nên dùng Vytorin cho những bệnh nhân này (Xem Dược động học [Nhóm bệnh nhân đặc biệt]).

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo một vài tác dụng phụ của Vytorin có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với Vytorin có thể khác nhau. (Xem Tác dụng không mong muốn).

Thời kỳ mang thai 

Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát. Vytorin chống chỉ định dùng khi mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của Vytorin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó phụ nữ đang cho con bú không được dùng Vytorin.

Tương tác thuốc

Vytorin

Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe cùng simvastatin. Chưa tiến hành những nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt về dược động học với Vytorin.

Vytorin tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe và simvastatin cùng lúc.

Các thuốc chống chỉ định

Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đây:

Thuốc ức chế mạnh CYP3A4

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh ezetimibe không bị chuyển hóa bởi các men cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe với các thuốc được biết rõ sẽ bị chuyển hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.

Simvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nhưng không có hoạt tính ức chế CYP3A4. Do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4.

Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải thành phần simvastatin trong Vytorin. Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho là ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, các thuốc có chứa cobicistat) (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Gemfibrozil, Cyclosporine, hoặc Danazol (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân)

Gemfibrozil:

Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gây tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,7 lần và không có ý nghĩa lâm sàng (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Cyclosporine:

Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có tăng creatinin > 50 mL/phút khi dùng liều cyclosporine ổn định, liều ezetimibe 10 mg duy nhất gây tăng 3,4 lần (2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của tổng ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe mạnh từ một nghiên cứu khác (n = 17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 13,2 mL/phút/1,73 m2) đã được dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tổng ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối chứng.

Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng liều hàng ngày 20 mg ezetimibe trong 8 ngày với liều duy nhất 100 mg cyclosporine vào ngày thứ 7 đã gây tăng AUC của cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với khi dùng một mình liều duy nhất 100 mg cyclosporine (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Tương tác với các thuốc khác

Các fibrate

Sử dụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,5 – 1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol vào mật, gây sỏi mật.

Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe gây tăng cholesterol trong túi mật. Mặc dù mối liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không nên dùng Vytorin kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.

Axit fusidic

Nguy cơ bệnh lý cơ có thể tăng lên khi dùng đồng thời axit fusidic với Vytorin (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Amiodarone

Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân gia tăng khi dùng đồng thời amiodarone với Vytorin. Ở những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời với Vytorin, liều Vytorin không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với statin (xem Liều lượng và Cách dùng, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Cholestyramine

Dùng đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bổ sung Vytorin vào liệu pháp cholestyramine có thể kém hơn do khả năng tương tác này.

Thuốc chẹn kênh canxi

Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil, diltiazem, hoăc amlodipine (xem Liều lượng và Cách dùng, và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Lomitapide

Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp với lomitapide (xem Liều lượng và Cách dùng, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Thuốc ức chế trung bình CYP3A4

Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với Vytorin, đặc biệt với Vytorin liều cao, có thể gây tăng nguy cơ bệnh lý cơ.

Các chất ức chế Protein vận chuyền OATP1B1

Acid simvastatin là một chất nền của protein vận chuyển OATP1B1. Dùng đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ acid simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem Chống chỉ định; Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Niacin

Trong một nghiên cứu trên 15 người khỏe mạnh, dùng cùng lúc với Vytorin (10/20 mg/ngày x 7 ngày) gây tăng nhẹ AUC trung bình của niacin (22%) và axit nicotinuric (19%) được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm Niaspan (1.000 mg trong 2 ngày và 2.000 mg trong 5 ngày sau bữa sáng ít mỡ). Trong một nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời Niaspan gây tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toàn phần (26%), simvastatin (20%) và axit simvastatin (35%).

Đã có báo cáo bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin ( >= 1 g/ngày) để điều chỉnh lipid (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Colchicine

Đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với Vytorin ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ở những bệnh nhân dùng kết hợp.

Các dạng tương tác khác

Nước bưởi chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4. Ảnh hưởng của việc uống nước bưởi (1 ly 250 mL mỗi ngày) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của dạng ức chế men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo diện tích dưới đường cong thời gian-nồng độ) và không có ý nghĩa lâm sàng.

Tuy nhiên, số lượng rất lớn (hơn 1 lít mỗi ngày) gây tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương các chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian dùng simvastatin, do đó tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng Vytorin (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Thuốc chống đông

Trong 2 nghiên cứu lâm sàng, một ở người tình nguyện khỏe mạnh và một ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin liều 20 – 40 mg/ngày gây tăng vừa phải tác động của các thuốc chống đông loại coumarin: Thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỷ số Bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio – INR) từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ở bệnh nhân nghiên cứu.

Ở bệnh nhân dùng các thuốc chống đông loại coumarin, nên kiểm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng Vytorin và kiểm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ổn định, có thể giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cáo đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông loại coumarin.

Nếu thay đổi liều hoặc ngừng dùng Vytorin, nên lặp lại quy trình này. Điều trị với simvastatin thường không liên quan đến tình trạng chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của wafarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh. Đã có báo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường về tăng Tỷ số Bình thường hóa quốc tế ở bệnh nhân bổ sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Đa phần những bệnh nhân này cũng dùng các thuốc khác (xem Thận Trọng).

Chưa có nghiên cứu về tác động của Vytorin lên thời gian prothrombin.

Thuốc kháng axit

Khi dùng cùng thuốc kháng axit, tỷ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu này được xem không có ý nghĩa trên lâm sàng.

Bảo quản ở nhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.